Nature 系列专题：2018 风湿病层面关键进展年度回顾

眼疾各个领域极为重要成果年度鲜为人知为我们呈现了在只不过的 2018 年中会所取得的极为重要成果，在这些文章中会，该各个领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项极为重要成果，概述了它们的临床制约，以及对近期和未来分析的制约。

该年度鲜为人知在线发表于风湿各个领域独立开放性期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约因子 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾各个领域最前沿成果的精彩内容。

1-病症的传染病和放射治疗

2018 年，病症确诊的放射治疗取得了重大成果，出新现了一种原先由护理其他部门主导的请减小血浆排泄的行政方法，并有证据表明别嘌呤醚有可能比非布司他具有更好的心毛细血管相容开放性。

极为重要成果：

以护理其他部门为主导的护理可以改善病症病人的治果，而且具有成本高效益 1

非布司他在病症和心毛细血管营养不良病人中会应慎重适用 2

IL-1β药若无康纳单外用可以传染病病症确诊而不改变血浆排泄高度 3

病症的行政敦促

号码

推荐意见

1

诊疗其他部门必需透过诊疗之外信息，做好病人教育临时工

诊疗其他部门适用眼疾学会血浆排泄敦促顺利完成达标放射治疗，进而透过有效地的病症行政

解决病人对营养不良的看法，并向他们透过有关病症的开放性质、因素、关联、后果和放射治疗方案的信息

2

评估病症的相当严重程度和癌症

病症的相当严重程度可以通过病症大石的存在或影像学上的侵蚀来评估

对冠心病、糖尿病、慢开放性肾脏营养不良、心毛细血管营养不良、糖尿病等共病应顺利完成SNP和适当放射治疗

3

设定血浆排泄含量的尽有可能

一般病人 6u2009mg/dl

病症大石病症、侵蚀开放性病症病人 5 mg/dl

4

开始请降排泄放射治疗

根据存在的癌症选择请减小排泄放射治疗和起始放射治疗的药物

适用别嘌呤醚作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时存在心毛细血管营养不良的病人必能够慎重

确保病人对有可能在开始请减小排泄放射治疗期间频密发生的病症确诊有传染病措施，有传染病病症确诊的行动计划

5

监测血浆排泄和滴定排泄放射治疗以达到尽有可能

每月监测血浆排泄，直到达到尽有可能

频密的随访病人有可能更容易坚持放射治疗

确保请降排泄放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-复合若无代谢若无是 RA 潜在的外用病毒放射治疗间接地

长久以来复合若无代谢若无一直是生若无学学的最前沿，但在只不过的十年中会，我们随之认识到复合若无生若无学热能学在调控免疫系统复合若无新功能方面的重要开放性。2018 年的丝氨酸分析已经忽视复合若无代谢若无是类风湿高血压的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈代谢若无来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 中会复合若无代谢若无调控细胞内和免疫系统复合若无的炎症过程，如下图所示。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱导 RA 关节成纤维复合若无都为滑膜复合若无的侵袭开放性。通过苹果酸细胞因子 GPR91 转换成的苹果酸诱导毛细血管壁复合若无的毛细血管降解，通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调控毛细血管毛细血管壁蛋白激酶 (VEGF) 降解。组成员织胺巨噬复合若无中会灭活脂质催化酶蛋白激酶 3β(GSK3β) 加剧糖酵解和氧化底若无上升，活开放性氧降解上升，线粒体膜电位上升，线粒体之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要成果：

成纤维复合若无都为滑膜复合若无超糖酵解，理解大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，诱导其侵袭遗传；阻断 HK2 是一种原先放射治疗策略 1

通过苹果酸细胞因子 GPR91 摄取的苹果酸诱导毛细血管壁复合若无的毛细血管降解遗传，通过低氧诱导因子 1α诱导毛细血管毛细血管壁蛋白激酶分泌，加剧迁往、侵袭和毛细血管萌发上升 2

在类风湿开放性高血压和静脉营养不良中会，脂质催化酶蛋白激酶 3β间接地诱导依赖于内质网到线粒体转运锰，巨噬复合若无的代谢若无户外活动上升 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊丝氨酸中会微生若无学组成员的作用

近期疾患（SLE）是多器官自身免疫系统营养不良的体现，它是由宿主抵御间接地的过度激活和对最基本的生命一环的免疫系统标记造成了。在 2018 年，排泄免疫系统和候选细菌的病理崛起成为 SLE 确诊丝氨酸中会最最前沿的极为重要成果。

极为重要成果：

在狼疮易感大鼠和近期疾患 (SLE) 病人亚群中会，细菌从小肠转移到肾脏，有可能驱动干扰素之外DNA的理解和自身外用体的显现出新 1

对核糖体 Ro60 的独有细菌共栖互补若无顺利完成免疫系统叫停，可使易感个体显现出新病理自身免疫系统和营养不良之外的自身免疫系统 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人排泄乳糖多元开放性受限于；相较之下，这两组成员病人的口腔乳糖组成员成有相当大差异 3

下面是有可能造成了 SLE 确诊的致病生若无学丝氨酸示意图：在有益人群中会，排泄阻隔完好，由多种若无种组成员成的排泄乳糖所处动态平衡状态。发生微小的近期疾患 (SLE) 有可能与排泄乳糖多元开放性受限于和排泄阻隔受损有关，从而加剧许多不同的乳糖之外的免疫系统病理。细菌转移到隔水肺部和肾脏可加剧芳基烃类细胞因子 (AhR) 系统对的激活、I 同型干扰素 (IFN) 之外DNA的理解上升以及自身外用体的显现出新。早期排泄定植形成 B 复合若无库，并且更容易微生若无学群若无种的平衡和对涉及自身免疫系统确诊衍生若无学的人类所自身外用原的细菌直向互补若无的诱因。曝露于细菌直系互补若无可以引发自身外用体（例如核糖核复合若无 Ro60）的显现出新。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 药若无来最优化放射治疗

Wnt 路径外周间接地是目前用于骨质疏松症的催化代谢若无临床的尽有可能。2018 年的分析揭示了更多关于内源开放性控制 Wnt 之外路径外周的信息，包括天然 Wnt 抑制丝氨酸和原先催化代谢若无路径通路，可以用来克服近期放射治疗带来的挑战。

极为重要成果：

内源开放性 Wnt 药若无在骨中会的大幅提高，这有可能是外用硬化复合若无临床的催化代谢若无作用的该平台期因素，也有可能是外用 Dickkopf 之外复合若无 1 临床的极小功效的因素 1-2

Wnt1 路径通路有可能是一种原先低密度脂复合若无细胞因子之外复合若无 5 (LRP5) 独立的催化代谢若无间接地 3

以前认为刚毛氮醚-1-磷酸酯是偶联因子，过去有可能是外用转换成放射治疗的靶点 4

针对经典 Wnt 路径外周的临床带来的挑战有很多：针对低密度脂复合若无细胞因子之外复合若无 5 (LRP5) 诱导的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的外用硬化剂放射治疗的初始药物虽然是催化代谢若无的，须要引发天然 Wnt 药若无的大幅提高，并在后续相同药物的放射治疗中会被转换成。随着时间的推移，这种大幅提高抑制了放射治疗的催化代谢若无作用，加剧「放射治疗该平台」。2018 年断定了值得注意 Wnt 路径转导和刚毛氮醚-1-磷酸酯路径间接地在内的催化（或半催化）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 药若无大幅提高的限制尚不清楚。攻克 Wnt 药若无大幅提高的其他方法是阻断多种药若无或加进无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 药若无时代的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）药若无（jakinibs）通过大量复合若无因子外用病毒南岸路径外周，可有效地放射治疗自身免疫系统营养不良和风湿开放性营养不良。过去已经研制出出新原先 JAK 药若无，可以丝氨酸抑制个体 JAK 复合若无间接地，拥有更窄复合若无因子谱，但这些药若无与现有药若无相较如何？

极为重要成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸药若无，在银屑病高血压的放射治疗中会显著，且没有意想不到的相容开放性问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直开放性脊柱炎病人采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的有效地开放性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇