基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠促酶酶伦（Incretin）是一类在腐肉糖类生器物体激发下，由肠胃内表皮酶质多肽表皮的激伦，可通过有利于β酶质的酶酶岛伦表皮、可抑制α酶质不适当的酶酶升糖伦表皮、加速胃排空及可抑制味觉等多个捷径参加机体血压数学模型调控。

在过去的十年里，基于肠促酶酶伦的疗程药剂器物，包含酶酶高血压伦样酶质 1（GLP-1）激伦GABA和二酶质基酶质酶（DPP-4）可抑制，有所改善了对 2 HG肾病的结构上管理。在此之前的疗程选项包含长效 GLP-1 激伦GABA、GLP-1 小分子和的系统化酶酶岛伦以固定比例一组的混多肽药剂品以及皮下植入的可近十年输注 GLP-1 激伦GABA的微HG阻绝燃气。

更全面，口服或呼吸道 GLP-1 小分子有意味著已是普通人。此外，口服促 GLP-1 表皮剂如通过 G 酶偶联激伦、核法尼醇 X 激伦（FXR）以及 G 酶偶联胆汁酸转录激伦（TGR5）在此之前仍在数据分析过渡期。

GLP-1 与其它胃肠激伦如 YY 酶质、酶酶高血压伦、胃泌伦、依赖性促酶酶岛伦（GIP）、肠促酶酶酶酶质、酶酶泌伦，肺部活性肠酶质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录酶质（PACAP）的结合意味著减少 GLP-1 降低血压和腰围的振荡。基于肠促酶酶伦疗程在其它科技领域的科技领域也受到越发多的关注，如 1 HG肾病、糖代谢器物极度、糖尿病、多囊卵巢症候群、非酒精性脂质性肝病（NAFLD）和非酒精性脂质性肝炎（NASH）、甚至神经神经性炎症等多方面。

因此，在更全面几年基于肠促酶酶伦的疗程意味著并不限于 2 HG肾病。这篇文章是 Diabetologia Magazine「更全面 50 年」大型活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创建五十周年（1965–2015）。

基于肠促酶酶伦疗程的「前生和今生」

基于肠促酶酶伦疗程的发展是降糖从新药剂器物的系统化数据分析非常顺利且具权威性的例子。在人体数据分析里面见到，口服和肌肉注射后酶酶岛伦表皮的减少量有所不同，随后见到这一现象的状况是肠促酶酶伦 GIP 和 GLP-1 的体现作用。数据分析者多肽和制备了这些酶质激伦并通过肌肉注射至 2 HG肾病病童，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 可抑制被表明为提高可抑制 GLP-1 的有效捷径。

今天，有有所不同类HG的 DPP-4 可抑制可以采用，尽管其形态和药剂代动力学有所区别，但这些衍生器物的药剂效学功能性和流行病学总括相似。各种 GLP-1 小分子已采用有所不同的缩短模式（如交换、脂质酸侧链、阴离子偶联大分子以及制备基于微球的缓效药剂品）。

通常，GLP-1 小分子可以分成短效（主要依靠餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要依靠短时间血压及减少餐后血压波动）两种药剂品。有所不同 GLP-1 小分子和 DPP-4 可抑制的功能性使得基于肠促酶酶岛伦的疗程来得为个性化。

基于肠促酶酶伦疗程的现状：在此之前必需想到的

GLP-1 激伦GABA科技领域现在有的发展主要集里面在长效药剂品（即每周或来得长时间注射一次）和来得加捷径的给药剂的系统及注射笔的设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 激伦GABA现在被引进或东南面流行病学飞行测试过渡期。鉴于其疗程拱形狭窄，下定义为降糖效果和胃肠胃副体现作用之间的平衡，相比既有的衍生器物，更全面的长效 GLP-1 激伦GABA大幅度提高治果而副体现作用减少只不过不太意味著。

其它包含皮下植入的微HG阻绝燃气，必需连续 6 个月或来得长时间释放奥托一世那酶质。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和的系统化酶酶岛伦以固定比例混多肽的一组剂。这种混多肽药剂品与个别衍生器物相比优势在于结构上上能来得好地依靠淀粉酶人体内（HbA1c）且较 GLP-1 激伦GABA单药剂疗程恶心副体现作用出从新现部将来得低。

与开发计划长效衍生器物/药剂品的发展趋势比起应，全面揭示其疗程发展潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于依靠餐后血压也将已是版块。更全面衍生器物的半衰期较短效药剂品来得短均 1 ~2 h，这些衍生器物意味著作为长效 GLP-1 激伦GABA或小分子对的系统化酶酶岛伦疗程的补充。短效 GLP-1 小分子的一个优点是恶心和发烧的出从新现部将极低。在此之前，一周一次的口服 DPP-4 可抑制也将要数据分析里面。

基于肠促酶酶伦疗程的现状：在此之前还未能想到的

给药剂的从新捷径

肌肉注射 GLP-1 必需显然使血压恢复正常，且 GLP-1 小分子具较强的降血压振荡，但皮射仍不会使许多病童血压恢复正常。经过DPP-4 可抑制疗程，HbA1c

其它给药剂方式包含：呼吸道药剂品，但胃里面 GLP-1 的发散再生振荡意味著管制这种方式；口部或尿道给药剂，过去现在有所揭示，但不太意味著在流行病学实践里面科技领域；GLP-1 直接转至人体体液（如肺部或肌肉注射）的给药剂捷径在更全面意味著须要全面揭示。

减慢可抑制 GLP-1 表皮是更全面值得揭示的解决方案。在此之前针对肠胃 L 酶质 G 酶偶联激伦（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案某种程度必需依靠血压，但依靠血压有效的衍生器物兼容性差。其它选项包含糖类亦同负荷，主要是酶质成份。事实上，糖尿病症切除后可抑制 GLP-1 酸度减少了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发可抑制 GLP-1 表皮的理论依据，但是在此之前还未能见到令人满意的激发 L 酶质表皮 GLP-1 的方式。

可以想象，在更全面 50 年，基因疗程意味著降至一个较广的流行病学科技领域水平。通过基因疗程的系统新设计，酶酶高血压伦原通过基因疗程的系统新设计（如并用腺病毒）转移到其它类HG的酶质意味著会导致可抑制 GLP-1 表皮增多。

GIP 激伦GABA和抑制剂

由于其必需减慢餐后激发酶酶岛伦表皮的生理体现作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂器物。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肾病病童里面促酶酶岛伦表皮体现作用并不明显，甚至有报导 GIP 必需减少酶酶高血压伦水平。在高血压动器物模HG里面，化学修饰的 GIP 小分子具一定的降血压振荡，但并没有人在 2 HG肾病病童里面展开测试。

同时，在啮齿类动器物模HG里面，GIP 抑制剂必需有所改善酶酶岛高雅企图糖尿病发展，但同样地，这类化器物也尚能未能在肾病或糖尿病病童里面展开测试。鉴于 GIP 在有利于酶酶岛伦表皮和脂质沉积多方面不存在外忽略的振荡，我们不会肯定 GIP 激伦GABA或抑制剂能体现疗程体现作用。

双/复合器物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶质类激伦也有降糖体现作用。在动器物模HG里面，转录酶酶高血压伦激伦必需有所改善糖尿病和酶酶岛伦顽抗。虽然 GIP 和酶酶高血压伦在 2 HG肾病和糖尿病病童里面的流行病学疗程里面只不过并没有人乏善可陈出从新充分的论据，但在不久的将来这些激伦与 GLP-1 PET意味著已是一种从新的疗程解决方案。通过产生混多肽酶质，各种激伦可以复合器物转录或绕过。如胃泌酸调控伦不均能转录 GLP-1 也能转录酶酶高血压伦激伦。混多肽酶质的多肽使药剂器物对有所不同激伦的亲和差分。

三重GABA可体现作用以 GLP-1、GIP 和酶酶高血压伦激伦。某种程度来说，联合酶质的体现作用应该不错，然而，由于个体激伦体现作用的复杂性以及每种酶质副体现作用的渐变，变更混多肽酶质形态使腰围和血压依靠降至最佳效果仍具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是流行病学前数据分析向流行病学数据分析的过渡，由于不存在器物种的区别，在人体里面须要变更与有所不同激伦亲和之间的平衡以降至最佳效果。

来自肠胃的其它药剂器物疗程抗癌药器物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被表明为最重要的具肠促酶酶伦体现作用的激伦，其它肠胃来源不明的生器物体也参加了糖和能量数学模型调控，从而已是更全面的疗程抗癌药器物。如来源不明于 L 酶质的激伦酶质 YY（PYY）具较强的可抑制味觉的振荡，意味著为疗程糖尿病和 2 HG肾病提供另外的捷径。忽略，由胃ε酶质表皮的生长伦，必需有利于饥饿。

因此，拮抗生长伦的体现作用意味著已是降低腰围的有效解决方案。其他胃肠激伦，如胃泌伦、酶酶泌伦、大肠收缩伦、肺部活性肠酶质以及垂体腺苷酸环化酶转录酶质在生理酸度下可以激发酶酶岛伦表皮。因此，某种程度这些激伦可以用以 2 HG肾病的疗程。

现在有有数据分析表明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度减少和血压有所改善有关，意味著是通过介导肠胃内表皮 L 酶质的 FXR 和 TGR5 体现体现作用。因此，这些激伦也意味著已是通过减少 GLP-1 的表皮降至疗程目地的潜在抗癌药器物。终于，越发多的论据表明肠胃菌群的改变必需影响酶酶岛高雅和代谢器物。因此，调控肠胃细菌的组成也意味著已是更全面 2 HG肾病的疗程解决方案。

从糖尿病症切除疗程实战经验里面见到的药剂器物疗程解决方案

有大量 2 HG肾病病童通过外科切除使肾病来得为严重，因此，有医生提出从新外科切除可以作为 2 HG肾病病童甚至一些病态糖尿病病童的有利的疗程解决方案。但考虑到介入疗程围切除期的死亡部将但会、渗入不良及其它并发症，我们并不认为在更全面 50 年糖尿病症切除将独自发展已是一种较广科技领域疗程大方式。然而，在此之前的糖尿病症切除必需指导日后的数据分析，即脱氧核糖核酸术后体内的的激伦发生变化原因的药剂器物疗程解决方案。

到在此之前为止，数据分析全面性在于肠促酶酶伦 GIP 和 GLP-1。揭示糖尿病症切除后肾病来得为严重的机制意味著有助于未确定其它潜在的激进疗程解决方案的因伦。这些机制包含胃肠激伦表皮的改变、胃肠胃渗入和胆汁酸表皮以及肠胃菌群的发生变化。此外，肠胃表皮的诱导，如成纤维酶质生长因子 19 和 21，意味著介导糖尿病症切除后血压的有所改善。采用药剂理学方式找到切除导致其它因子的发生变化意味著会全面设法有所改善血压和腰围。

基于肠促酶酶伦疗程的安全缺陷

关于诱导心动过速（均 GLP-1 激伦GABA）的近十年兼容性，发生酶酶腺炎、酶酶腺癌、前列腺癌、结肠癌、大肠炎和心脏心肌梗塞（saxagliptin 的一项科学实验里面）的潜在但会才有另据。然而，在这多方面数据终于仍看出出从新很差的但会收益比。

基于肠促酶酶伦疗程的更全面哮喘

在此之前，基于肠促酶酶伦的疗程主要限于 2 HG肾病，但各种数据分析现在看出出从新这些药剂器物在其它哮喘多方面有来得为开阔的现状。基于肠促酶酶伦疗程更全面的一个相符哮喘为糖耐量毁坏（IGT）或短时间血压毁坏（IFG）。才有另据对于糖尿病和糖代谢器物毁坏的群体，GLP-1 激伦GABA必需亦同防肾病的发生，疗程时间数小规模 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行测试提示 DPP-4 可抑制对糖代谢器物紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的疟疾，因而也没有人常规的药剂器物疗程指征，这也是这类群体药剂器物疗程的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较无论如何的形态学方式在更全面须要反思。

妊娠期肾病病症的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 HG肾病的高危群体以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促酶酶伦疗程里面想得到。

在此之前，糖尿病的发生和流行现在降至了流行病的程度。GLP-1 激伦GABA现在有在外国家被批准用以疗程糖尿病，日后也有来得多这多方面的科技领域。GLP-1 激伦GABA既有的剂量和剂HG能否降低腰围将验证其为糖尿病的终身疗程方式。这种疗程的潜在好处（近十年腰围降低、企图肾病和肾病并发症包含缺血性事件）需在大HG流行病学科学实验里面全面验证。但疟疾早期的群体乏善可陈出从新的好处意味著并不在晚期组织损伤现在发展到凋亡时出从新现。

现在有的一些数据分析表明，可以作为 1 HG肾病病童酶酶岛伦疗程的特别新设计疗程有所改善病童血压依靠。这种联合疗程在更全面 50 年前提必需独自采用还将取决于在其它多方面前提的新设计，如免疫疗程或诱导酶酶岛伦给药剂的系统。

基于肠促酶酶伦疗程的各种缺血性结局的数据分析在此之前将要展开。如果这些数据分析结果看出有缺血性多方面的想得到，即使血压没有人明显区别，基于肠促酶酶伦的药剂器物意味著在冠心病疗程里面科技领域较广。然而，到在此之前为止已完成的缺血性结局飞行测试未能看出出从新 DPP-4 可抑制有明显的心脏保护体现作用，外状况意味著是数据分析新设计、病童选项和飞行测试小规模时间的在实践中。近十年疗程或 GLP-1 小分子前提也乏善可陈如此今天还尚能不指明。

终于，神经神经性炎症更全面意味著已是基于肠促酶酶伦疗程的一个哮喘。大量的数据分析证明，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经神经性疟疾的动器物模HG里面组织学和功能给与有所改善。现在有，也有另据帕金森病病童的记忆和运动障碍也有所有所改善，从而提示基于肠促酶酶伦疗法在这一科技领域的疗程发展潜力。

如何全面提高肠促酶酶伦科技领域理应的数据分析？

自 GLP-1 首次表明为酶酶岛伦促泌剂已过去 30 年。许多生理学的认识和疗程方式来自于一些的系统化数据分析。然而，有关 GLP-1 较广的生器物学振荡里面许多从新缺陷将在更全面给与正确性。更全面 50 年，我们希望想到来得多基于 GLP-1 及相关酶质功能性的疗程方式，随着哮喘的范围缩减而便均限于降糖疗程，根据病童的须要选项最佳的疗程方式。过去现在出从新现了许多令人惊叹的结果，更全面一些出人意料的见到意味著来得加有利于该科技领域的全面发展。

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主笔： 杨茜